L’action sur les récepteurs hormonaux ouvre de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques

Les hormones sexuelles impliquées dans différents aspects de la reproduction sont indispensables à la survie de l’espèce. Les hormones stéroïdes sécrétées par les glandes corticosurrénales sont, quant à elles, nécessaires à chaque individu. Elles contrôlent, en effet, la plupart des métabolismes, elles peuvent intervenir dans les processus de l’inflammation et elles ont une activité anti-immunitaire largement utilisée pour éviter le rejet des greffes.

• Il faut souligner que les protéines G ne sont pas associées à un récepteur unique mais qu’elles peuvent diffuser au sein de la membrane et s’associer à differentes cibles.
• Elle est utilisée à titre diagnostique pour explorer la biosynthèse des hormones d’origine corticosurrénale et à titre thérapeutique dans la maladie de Cushing.
• La spécificité d’effets en fonction du type de
  cellule-cible paraît, elle, liée à des différences dans les unités de
  transcription activées plutôt qu’à l’existence de différents types de
  récepteurs activant chacun des unités données.
• De ce cadre, une activation
  “primaire” porte sur un petit nombre de gènes et induit la production
  de quelques protéines modulatrices qui vont elles-mêmes activer, dans une
  réponse “secondaire”, d’autres unités transcriptionnelles.
• Récepteurs couplés à
  des tyrosines kinases cytoplasmiques – Système RCTK
  Cette catégorie de récepteurs intervient essentiellement dans la transmission
  des messages des interleukines, des interférons et autres cytokines en
  général mais aussi de l’hormone de croissance et de la prolactine par exemple.

Quelques exemples de régulation impliquant certains des
seconds messagers considérés ci-dessus seront envisagés dans la section
suivante (4.4). Les trois autres catégories de récepteurs interviennent
dans la transmission de nombreux messages hormonaux, parahormonaux ou relevant
de modulateurs locaux qui nous intéressent ici. Les récepteurs “canaux” interviennent
essentiellement dans la transmission de signaux relatifs à la modulation du
potentiel de membrane et à sa propagation au niveau synaptique. Les récepteurs couplés à une protéine G sont composés d’une chaîne d’acides aminés qui traverse plusieurs fois la membrane sous forme d’une hélice a.

Récepteurs couplés aux protéines G

Les récepteurs RATK sont constitués d’une seule chaîne
polypeptidique transmembranaire (pour les facteurs de croissance) ou de deux
chaînes (pour l’insuline). L’extrémité N-terminale, extracellulaire, de la
chaîne est en général glycosylée et peut comporter plusieurs domaines
différents. Le transport des ions et des petites molécules à travers les membranes cellulaires nécessite généralement une protéine de transport. Les vecteurs nécessitant de l’énergie pour leur fonctionnement sont appelés “pompes” et sont des enzymes spécifiques.

Les types de tyrosines kinases associées sont nombreuses et
varient avec le récepteur considéré. L’activité de ces enzymes induit la
phosphorylation d’autres protéines qui leurs servent de substrat. Parmi
celles-ci, citons les STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription)
qui sont des facteurs importants dans les régulations de transcription
impliquées dans les effets physiologiques de nombreuses sémiomolécules (figure 9-37).

2. Action via récepteurs

De ce cadre, une activation
“primaire” porte sur un petit nombre de gènes et induit la production
de quelques protéines modulatrices qui vont elles-mêmes activer, dans une
réponse “secondaire”, d’autres unités transcriptionnelles. Ainsi par
exemple, l’hormone de mue de la drosophile provoque, dans les 10 minutes suivant
son injection, l’apparition de 6 nouveaux sites de synthèse de RNA sur les
chromosomes géants. Après délais, on constate l’apparition de plus de 100
autres sites ; l’ensemble aboutissant à la formation de très nombreuses
architectures protéiques nouvelles.

Sites du groupe

L’activité kinasique du récepteur I serait responsable de la
phosphorylation de constituants cytoplasmiques à effets biologiques (fig. 9-39). Outre les récepteurs capables de réguler indirectement la transcription génique, il existe une catégorie de cibles des médicaments qui permet une modulation directe de la acheter steroide pour musculation transcription protéique. Le récepteur resté actif lors du départ de a GDP peut de son côté fixer un nouveau complexe inactif a GDP b g
pour démarrer un autre cycle. Spécificité des effets
Il ne paraît pas y avoir de mécanisme de transport transmembranaire
spécifique aux hormones stéroïdes ou thyroïdiennes.

Tout en soulignant le caractère précaire d’une telle généralisation, alors que la plupart des détails moléculaires échappent encore, il semble que la découverte des récepteurs permet de répondre positivement. De nombreux médicaments agissent directement sur des enzymes, sans passer par un système de récepteurs pour en moduler l’activité. Dans le cas des hormones thyroïdiennes, la thyroxine (T4) est métabolisée par la 5′-désiodase en trio-iodothyronine (T3) qui passe alors dans le noyau pour se fixer sur son récepteur. Celui-ci, contrairement aux récepteurs des stéroïdes, ne met pas en jeu l’HSP 90 et est synthétisé directement sous une forme présentant une haute affinité pour l’ADN.

PLAN DU SITE

Les canaux ioniques ouverts par un ligand sont des récepteurs pour les neurotransmetteurs rapides comme l’acétylcholine, le GABA, le glutamate, la sérotonine, l’adénosine, etc….. Bactéries, virus, champignons et parasites constituent des cibles non humaines pour les médicaments. Dans leur majorité, les médicaments employés agissent sur des cibles qui sont propres à ces organismes mais dont les principes de fonctionnement s’apparentent à ceux des médicaments agissant sur les cellules humaines. La métopirone ou métyrapone inhibe d’une manière réversible la synthèse de cortisol, de corticostérone et d’aldostérone en s’opposant à l’hydroxylation en 11 du noyau stéroïde.

Localisation – mode
d’action
Les hormones stéroïdes ou thyroï­diennes
forment avec leurs récepteurs intracellulaires des complexes qui, d’une façon
encore mal connue, vont activer la synthèse de différentes protéines au
niveau génique. Ils sont essentiellement localisés dans le noyau des
cellules-cibles et leur effet majeur paraît se situer au niveau d’une régulation
de la transcription des gènes (figure 9-29). Il paraît cependant clair que d’autres
processus, comme par exemple une modulation de l’activité translationnelle
pourraient également être impliqués.

Récepteurs nucléaires

Le mécanisme d’activation des récepteurs des TGF est complexe et loin
d’être clairement défini. Le ligand se fixerait
d’abord sur un récepteur de type III, ce qui permettrait son transfert
successivement sur un récepteur de type II puis sur un récepteur de type I
possédant une activité kinasique mais incapable de fixer directement le
ligand. L’activité kinasique serait induite par phosphorylation de résidus
sérines du récepteur I par le récepteur II suite à un phénomène de
recrutement.

Canaux

Les effecteurs des protéines G peuvent être des canaux ioniques directement activés par les protéines G, sans l’intermédiaire de seconds messagers, ou des enzymes qui vont permettre la synthèse de seconds messagers. Parmi ces derniers, il faut citer l’AMPc résultant de l’activation de l’adénylate cyclase par la protéine Gs (la protéine Gi inhibant l’adénylate cyclase) ainsi que l’IP3 (inositol triphosphate) et le DAG (diacylglycérol) résultant de l’activation de la phophoslipase C par une protéine Gq. A l’état inactif, la sous-unité a
lie en fait un GDP et présente une forte affinité pour les sous-unités b et g  ; la protéine G
existe donc alors sous une forme a GDP b g (figure
9-33 � ). L’activation du récepteur permet
la liaison de la sous-unité a avec ce dernier ;
elle induit également une modification d’affinité pour le nucléotide
guanylique.